計算機化系統驗證（Computer System Validation, CSV）：建立文件來(lái)證明系統的開(kāi)發(fā)符合質(zhì)量工程的原則，能夠提供滿(mǎn)足用戶(hù)需求的功能并且能夠長(cháng)期穩定工作的過(guò)程。

計算機化系統生命周期：包括由概念提出，需求理解，經(jīng)由開(kāi)發(fā)、放行和投入使用，直至系統退役全過(guò)程。

良好自動(dòng)化生產(chǎn)實(shí)踐指南（Good Automated Manufacturing Practice , GAMP）：是由ISPE主編的實(shí)踐指南。自90年代以來(lái)，不斷改版的良好自動(dòng)化生產(chǎn)實(shí)踐指南被廣泛使用并得到國際監管部門(mén)的公認，它是計算機化系統驗證的指導方針?，F行版本為第5版，即GAMP5。

GxP：基本的國際制藥要求（法律或規范），包括但不限于：GMP藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范、GLP良好實(shí)驗室管理規范、GCP良好臨床實(shí)驗管理規范、GDP良好配送管理規范、GPP良好藥品安全管理規范等。

計算機化系統生命周期

計算機化系統生命周期包括從概念提出到系統退役的所有活動(dòng)。由以下4個(gè)主要階段組成：概念提出；項目實(shí)施；系統運行；系統退役。

概念提出

在概念提出階段，公司會(huì )根據業(yè)務(wù)需求和收益來(lái)考慮是否要實(shí)現某一個(gè)或多個(gè)業(yè)務(wù)流程的自動(dòng)化。通常，在這個(gè)階段會(huì )提出初始需求并考慮可能的解決方法。通過(guò)對范圍、成本和收益的初步認識，來(lái)決定是否需要進(jìn)入到項目實(shí)施階段。

項目實(shí)施

項目階段包括以下5個(gè)方面：

計劃（包括驗證計劃、供應商的評估和選擇以及質(zhì)量及項目計劃）；

規范（包括需求規范和設計規范）；

配置和/或編程（包括源代碼審核以及軟硬件的集成過(guò)程）；

驗證（包括模塊測試、集成測試和系統測試）；

報告（包括驗收、放行與投入使用）。

當然，項目階段還包含風(fēng)險管理、設計審查、變更和配置管理、可追溯性以及文件管理等在內的支持流程，參見(jiàn)圖2。

系統運行

系統運行通常是最長(cháng)的階段，由既定的、及時(shí)更新的、可操作性的規程對其進(jìn)行管理。保證系統處于受控（包括其安全性）、符合預期用途并且符合法規要求的狀態(tài)，需要對系統進(jìn)行變更和配置管理。

系統退役

當一個(gè)計算機化系統的現行功能實(shí)施不再適用，或執行一個(gè)新系統替代現有系統的功能時(shí)，該系統就從實(shí)際使用中引退。此階段是生命周期的最后一個(gè)階段。

計算機化系統軟硬件分類(lèi)

對計算機化系統進(jìn)行軟硬件分類(lèi)也是有效的質(zhì)量風(fēng)險管理的一部分（軟硬件類(lèi)別越高，相對而言的復雜性和新穎性就越高，風(fēng)險相對也就越高）。所以需要將軟硬件分類(lèi)同供應商評估以及GxP風(fēng)險評估聯(lián)系起來(lái)加以認識和理解，以上三者結合起來(lái)確定出一個(gè)適宜的驗證生命周期。

值得注意的是：軟硬件分類(lèi)并沒(méi)有特別明確的界限（尤指軟件），因此并非意味著(zhù)所有的軟硬件均可精確地劃分到某個(gè)特定的類(lèi)別。

相對GAMP4、GAMP5軟件分類(lèi)不再單獨將“類(lèi)別2固件”作為一個(gè)類(lèi)別，因為隨著(zhù)科技的發(fā)展，固件的復雜程度越來(lái)越高，可根據其嵌入軟件的性質(zhì)劃分到任何一個(gè)類(lèi)別。

硬件分為兩個(gè)類(lèi)別：標準硬件組件和定制硬件組件。

軟件分類(lèi)：GAMP5中將軟件分為基礎設施軟件（1類(lèi)）、不可配置軟件（3類(lèi)）、可配置軟件（4類(lèi)）和定制應用軟件（5類(lèi)）這4個(gè)類(lèi)別。

計算機化系統質(zhì)量風(fēng)險管理

計算機化系統的質(zhì)量風(fēng)險管理是一項非常重要而且有益的工作，它將貫穿于系統從初始概念提出直至最終系統退役的全過(guò)程。計算機化系統的風(fēng)險管理是應用于系統整個(gè)生命周期，并針對患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數據完整性。具體如圖3所示：

質(zhì)量風(fēng)險管理流程

計算機化系統質(zhì)量風(fēng)險管理采取了與ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險管理相一致的框架進(jìn)行風(fēng)險評估、控制、交流與審查的系統化過(guò)程。如下圖4展示了GAMP用于質(zhì)量風(fēng)險管理的五步流程是如何應用ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險管理流程來(lái)實(shí)現和維護系統合規性。

上述的五步流程將在計算機化系統生命周期的各個(gè)階段所實(shí)施。

風(fēng)險管理工具一般采用失效模式影響分析（Failure Mode Effects Analysis, FMEA）進(jìn)行計算機化系統的風(fēng)險管理。

實(shí)施初步風(fēng)險評估并確定系統影響：計算機化系統的初步風(fēng)險評估是進(jìn)行GxP關(guān)鍵性評估后再對GxP關(guān)鍵系統實(shí)施GxP影響分級。

確定對患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數據完整性有影響的功能：根據系統所要實(shí)現的功能從上述“GxP關(guān)鍵性”“影響級別”兩個(gè)層面上進(jìn)行判斷和分析，從而確定并識別系統對于患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數據完整性有影響的功能。

實(shí)施并核實(shí)合適的控制措施：風(fēng)險評估過(guò)程目的是采用合適的控制；依據所辨識出的風(fēng)險級別可通過(guò)一組選項實(shí)現控制，這些選項包括但不局限以下：

修改工藝設計或者系統設計；

通過(guò)外部程序；

增加規范細節；

增加復查的級別和次數；

增加額外的更嚴格的驗證活動(dòng)。

風(fēng)險審查與監控措施：一旦確認和實(shí)施控制，將重新進(jìn)行FMEA評估，以確保風(fēng)險級別得到了有效降低并且已達到可接受的水平，同時(shí)對措施情況進(jìn)行持續監控。

新建計算機化系統驗證

基于風(fēng)險的可增減的生命周期活動(dòng)對系統的整個(gè)生命周期均是適用的，本節主要針對計算機化系統的驗證工作在項目階段V模型生命周期（圖5）的可增減性策略。本節內容需要結合第3節和第4節一起來(lái)加以認識和理解：“軟硬件分類(lèi)”其實(shí)也是“質(zhì)量風(fēng)險管理”工作的一部分，而“可增減的生命周期活動(dòng)”是“基于風(fēng)險”這一基礎而來(lái)的，“軟硬件分類(lèi)”也是其可增減的典型決策因素之一。

活動(dòng)可增減性的基礎和依據是質(zhì)量風(fēng)險管理，其決策因素主要來(lái)自如下3個(gè)方面：

系統的復雜性和新穎性（主要體現在軟硬件類(lèi)別和項目大?。?；

系統的GxP風(fēng)險（對患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數據完整性的影響）；

供應商評估的結果（供應商的能力水平高低）。

基于風(fēng)險的可增減性策略并非是為節約成本和減少工作量尋找借口，而是以一種高效的方式合理利用資源，從而提高系統的合規效率，并更加關(guān)注于患者及公眾安全這一最終目標上。

活動(dòng)的可增減性主要體現在范圍和深度兩個(gè)層面上。對于范圍而言，其可增減性主要是在項目的規范階段和驗證階段的可伸縮；對于深度而言，整個(gè)項目的各階段活動(dòng)（包括文件及實(shí)踐）深度均是一個(gè)可增減的過(guò)程。

供應商在系統的建造及合規方面扮演著(zhù)非常重要的角色，因此對于供應商參與活動(dòng)的平衡點(diǎn)也將是V模型生命周期中的一項重要工作。對于評估結果非常滿(mǎn)意的供應商，可以考慮盡可能多的讓供應商參與，從而充分利用其知識、經(jīng)驗和文件，用以提高系統合規效率和避免不必要的重復工作。

如下展示的各階段的驗證活動(dòng)（及文件）采用的是最大的生命周期（當然，如果認為在此活動(dòng)基礎上風(fēng)險仍不可控，則可以采取其他的或者更復雜的方式或活動(dòng)來(lái)加以控制），基于系統實(shí)際的風(fēng)險情況做出評估和分析后可以根據決策的結果來(lái)適當調整或減少某些活動(dòng)的范圍和深度。

計劃階段：編寫(xiě)審核并批準用戶(hù)需求說(shuō)明并實(shí)施初步風(fēng)險評估；進(jìn)行供應商評估審計并選擇合適的供應商；編寫(xiě)審核并批準驗證計劃；編寫(xiě)審核并批準質(zhì)量及項目計劃。

規范階段：編寫(xiě)審核并批準功能說(shuō)明；編寫(xiě)審核并批準硬件設計說(shuō)明，包括圖紙；編寫(xiě)審核并批準軟件設計說(shuō)明；編寫(xiě)審核并批準軟件模塊說(shuō)明；實(shí)施功能性風(fēng)險評估和識別控制措施；編寫(xiě)審核并批準設計確認方案，執行測試及審查結果。

配置和/或編程階段：訂購硬件；構建系統；開(kāi)發(fā)軟件；制定配置管理計劃；集成系統。

驗證階段：軟件源代碼審核；編寫(xiě)審核并批準軟件模塊測試方案，執行測試及審查結果；編寫(xiě)審核并批準工廠(chǎng)驗收測試方案（硬件和功能）；執行內部FAT預測試并審查結果（供應商內部的）；執行并見(jiàn)證FAT測試并審查結果（被監管公司提供見(jiàn)證的）；運至現場(chǎng)；安裝調試；編寫(xiě)審核并批準SAT方案，執行測試及審查結果；編寫(xiě)審核并批準IQ/OQ方案，執行測試及審查結果；編寫(xiě)審核并批準可追溯矩陣。

報告階段：生成系統最終文件并進(jìn)行審批；保證所有設計文件均為“竣工”版本；編寫(xiě)技術(shù)手冊；為操作人員、工程師等進(jìn)行培訓；生成最終驗證總結報告和移交檢查表并進(jìn)行審查；完成移交；系統放行投入使用（運行階段持續維護）。

遺留計算機化系統驗證

近年來(lái)，由于快速發(fā)展的新技術(shù)以及監管的期望提高，同時(shí)由于GMP法規的升版等因素（如中國GMP2010版），被監管公司采取積極行動(dòng)以保持其已有GxP相關(guān)系統處于驗證的狀態(tài)是至關(guān)重要的。

遺留系統的概念為未經(jīng)驗證或沒(méi)有充足的證據證明其能滿(mǎn)足現有法規要求的一個(gè)受GxP監管的運行系統。其特點(diǎn)主要如下：

已在生產(chǎn)中使用的；

不認為是滿(mǎn)足監管期望的；

未經(jīng)驗證的。

驗證的基本流程方法為：引入生命周期的概念；規范和驗證的方法；質(zhì)量風(fēng)險管理。圖6清晰展示了遺留計算機化系統驗證的流程和方法。

小結

計算機化系統驗證總體上講就是一個(gè)“基于風(fēng)險的可增減的生命周期全過(guò)程”，本文從兩大方面講述了計算機化系統驗證：新建計算機化系統和遺留計算機化系統。同時(shí)對生命周期、軟硬件分類(lèi)、質(zhì)量風(fēng)險管理等一些非常重要的知識、方法或理念進(jìn)行了較為詳盡的介紹。

參考文獻

[1] 國家食品藥品監督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010年修訂）.2010.
       [2] US Code of Federal Regulations, Title 21, Food and Drugs, 21CFR Part 11,Electronic Records, Electronic Signatures, 2011.
      [3] ISPE GAMP5:A Risk-Based Apporach to Compliant GxP Computerized Systems,International Society for Pharmaceutical Engineering,Fifth Edition,February 2008. www.ispe.org
      [4] EudraLex Volume 4 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice – Medicinal Products for Human and Veterinary Use,Annex 11- Computerized Systems, June 2011.
     [5] ICH Q9 Quality Risk Management, November 2005, 4th phase.

    如有計算機化系統管理方面的問(wèn)題，可向長(cháng)沙金領(lǐng)醫藥科技有限公司尹顯峰咨詢(xún)，手機號：15973123761。